Down Sendromu Tarama – Nukal (Ense) Kalınlık – İkili Test

Down sendromu için çeşitli tarama yöntemleri geliştirilmiş olup, bunlardan ilki ileri anne yaşı olmuştur. İlk başlarda 37 daha sonraları 35 yaş üzerindeki gebeler Down sendromu için risk grubunu oluşturmuşlardır. Bu grup gebelere amniyosentez yapılarak Down sendrom tanısı amaçlanmıştır. Ancak bu grup gebeler, genelin sadece % 5′ini ve Down sendromlu doğan bebeklerin % 30′unu oluşturmaktadırlar. Geriye kalanlar ise 35 yaş altında gebeliklerden doğmaktadırlar. Bu gruptaki Down sendromlu bebeklerin erken gebelik dönemlerinde tanısının konulması için, maternal kanda 16-21. gebelik haftaları arasında bakılan AFP, UE3, HCG biyokimyasal parametreler “Üçlü Tarama Testi” uygulamaya girmiştir. Bu test maternal yaş ile birlikte üçlü parametrenin değerlendirilmesi ile Down sendromu için risk grubu teşkil eden gebeliklerin belirlenmesi amaçlanmıştır. Üçlü Tarama Testi ile, Down sendromlu gebeliklerin ancak % 60’ı tanınabilmektedir. Bu nedenle diğer tarama yöntemleri araştırma konusunu oluşturmuşlardır. İlk trimester biyokimyasal parametreler içinde beta-HCG ve PAPP-A klinik uygulamada yerlerini artık almışlardır. Diğer taraftan 11-14. gebelik haftalarında yapılan ultrasonografik muayenede nukal kalınlık ölçümü sadece Down sendromunda değil, diğer kromozom anomalileri ve hatta non-kromozomal fetal anomalilerde etkin bir tarama testi olarak yerini almıştır. Maternal yaş ile birlikte gebeliğin 11-14. haftalarında nukal kalınlık ölçümünün birlikte değerlendirilmesi ile kromozomal anomalilerde % 5 invazif teste karşılık, % 80 etkinlikte olan nukal tarama testi, Nicolaides tarafından tanımlanmıştır. Nukal kalınlığa beta-HCG ve PAPP-A eklendiğinde etkinlik % 90′ın üzerine çıkmaktadır.

Nukal kalınlık ölçümü, 11-14. gebelik haftalarında transabdominal ultrasonografi ile rahatlıkla yapılabilmektedir. Ancak obez hastalarda bazen yeterli görüntü elde edilemeyebilir ve bu şartlarda transvaginal ultrasonografi uygulanabilir. Gebeliğin 11-14. haftalarında fetusun pozisyonu ve duruş şekli, transabdominal ultrasonografi ile tepe-makat (CRL) ve nukal kalınlık ölçümü için oldukça elverişlidir (Resim-25, 26 CRL ölçümü). Nukal ölçümde, aşağıdaki hususlara dikkat edildiğinde hem doğru hem de en kolay ve çabuk ölçüm yapılacaktır. Fetusun, ekranın en az ¾’ünü kapsayacak şekilde görüntülenmesi gereklidir. Plan olarak, tüm hat boyunca spinaların görülebildiği sagital plan alınmalıdır. Bu plan aynı zamanda CRL ölçümü için gerekli olan plandır. Bu özellik tüm sonografi uygulayıcıları tarafından kolaylıkla bilinmeli ve uygulanmalıdır. Diğer husus ise; fetal deri ile amniyotik membranın ayırt edilmesi, yani ayrı ayrı gözlenmesidir. Bu husus uygulanmadığı takdirde hatalı ölçümlere yol açacaktır. Spontan fetal hareketler beklenirse ya da gebenin öksürtülmesi veya batın duvarına uterus üzerinde parmak uçları ile hafifçe darbe uygulanması sureti ile fetusun hareketi sağlanırsa, fetal cilt ile amniyotik membranın birbirinden ayrıldığı gözlenebilir ve ayrı ayrı olarak görüntülenir. Genelde bu gebelik haftasında fetus amniyotik membran üzerinde hamakta yatar tarzda durur. Sagital planda ve fetal cilt ile amniyotik membranın ayrı ayrı olarak görüntülendiği şartlarda, hem CRL hem de nukal kalınlık ölçülür. Ölçülecek mesafe fetal cilt ile spinaların üzerini örten yumuşak doku arasıdır. Bu gebelik haftalarında her iki yapı da ince bir membran olarak gözükür. Ekojenitenin çok fazla oluşturulmaması ile membranlar daha iyi görünür duruma gelecektir. Bu şartlarda her iki membran üzerine işaretlenmenin yapılması ile ölçü elde edilir. Böylece elde edilen maksimum ölçüm esas alınır. Aynı anda nukal kalınlık, CRL ve amniyotik membranın üzerindeki işaretle resim çıkışı alınarak hasta dosyasında muhafaza edilmelidir. Son yıllarda üretilen ultrasonografi cihazlarının rezolüsyon düzeyi, net ve doğru görüntü elde edebilmek için yeterlidir. Ölçüm yapan uygulayıcılar arasında fark olup olmadığı tartışma konusu olmuştur. İki ölçüm arasında 0.54 mm, kişiler arasında ise 0.62 mm fark olduğu bulunmuştur. İşaretlemenin membranlar üzerinde ve dikkatle yerleştirilmesi, membranların ayrı ayrı göründüğü durumun esas alınması, sagital plana uyulması ve görüntünün ekranın en az ¾’ünü kaplaması hususlarına dikkat edildiği takdirde doğru ölçüm kaçınılmazdır. Muayene esnasında, peş peşe birkaç ölçüm ile doğrulama yapılması yerinde olacaktır. Bu şartlara haiz nukal kalınlık ölçümü, CRL ölçebilen her uygulayıcı tarafından rahatlıkla yapılabilir.

Gebelik haftası ile nukal kalınlık artan paralellik gösterir. Bu nedenle her gebelik haftasına göre nukal kalınlık normali değişecektir. Ancak kabaca bir rakam verilmek istenirse 2.5 mm ortalama normal kabul edilebilir sınırdır. Ancak böyle olsa da nukal ölçümü normal ya da patolojik olarak değerlendirmek doğru değildir ve tek başına bir anlam ifade etmemelidir. Çünkü nukal kalınlığın artması ile mevcut risk artar veya azalması ile risk düşer. Nukal kalınlık normalden ne kadar fazla sapma gösterirse, risk de o kadar artar. Her gebelik haftasına özgü olan normal nukal kalınlıktan ne kadar sapma varsa, o ölçüde değişen bir olasılık katsayısına tekabül eder. Bu katsayı mevcut risk ile çarpılarak yeni risk hesaplanır. Bu hesaplamalar için bir bilgisayar programı geliştirilmiştir. İngiltere’den Fetal Medicine Foundation ile Türk Perinatoloji Derneği ve Obstetrik ve Jinekoloji Ultrasonografi Derneği’nin ortaklaşa oluşturduğu erken fetal ultrasonografi kurslarına katılarak başarı ile tamamlayan ve akabinde ilgili merkezlerde pratik eğitimini tamamlayan ultrason kullanıcılarına, ilgili konudaki eğitimleri için sertifika ve klinik uygulamalarında kullanımı için bilgisayar programları sağlanarak yardımcı olunmaktadır. Belli aralıklarla bu kullanıcıların çalışmaları, her iki kuruluş tarafından desteklenmekte ve denetlenmektedir. Böylece uygulamadaki zorluklara yardımcı olunmakta ve son bilgi birikimleri ilave edilmektedir.

Çalışmalarını yayınlayan King’s College grubu, 1273 olguluk seride, trisomi-21 olgularının % 80′ninde nukal kalınlığı % 95 persentilin üzerinde buldular. Bunu takibeden çalışmalar ile benzer sonuçlar elde edildi. Çok merkezli 10-14 GH’da tarama programı olarak yapılan ve 20804 olguluk bir çalışmada; normal gebelerde gebelik yaşı ile nukal kalınlığın arttığı, kromozom anomalilerinde artmış nukal kalınlık saptandığı bildirilmiştir. Yine, olguların % 5′inde hesaplanan riskin 1/100 veya daha fazla olduğu ve bu olguların % 80′inin trisomi 21 ve % 77′sinin diğer kromozom anomalilerini oluşturduğu saptandı. Fetal Medicine Foundation organizasyonu ile değişik ülkelerden 27 merkezin oluşturduğu çok merkezli çalışma ile taranan gebe sayısı, Haziran 1997 itibarı ile 100.311′e ulaşmıştır. Bu çalışmada, 1/300 eşik değer alındığında trizomi 21 için etkinlik % 82 dolayındadır. Diğer kromozom anomalileri için ise, % 65 ile % 89 arasında değişmektedir.

Nukal testte kullanılan parametreler, anne yaşı, gebelik yaşı, trizomili bebek anamnezi, nukal kalınlık ve ultrasonografik fetal anomali bulgularıdır. Bilindiği gibi trisomili bebek anamnezi olan olgularda mevcut risk (Anne yaşı ve gebelik haftasına göre mevcut risk), % 0.75 ile toplanarak yeni risk hesaplanır. Nukal kalınlık ölçümü ile elde edilen katsayı, son risk ile çarpılarak yeni bir risk bulunur. Eğer ultrasonografik muayenede saptanan fetal anomalilerin her biri için ayrı katsayı mevcuttur ve eldeki son risk ile çarpılarak en son risk değeri bulunur. Bu yöntem, “Ardışık Tarama” olarak adlandırılır. Nukal tarama programına 11-14 haftada beta-HCG ve PAPP-A eklendiğinde trisomi 21 için etkinlik % 90′ın üzerine çıkmaktadır.

Ayrıca Perinatoloji Merkezlerinde uygulanan ve Doppler, nazal kemik, yüz açısı, kardiak muayene ve erken anatomi muayenesi ile daha duyarlı ve yüksek belirleyiciliğe sahip perinatal ultrason muayene de artık uygulamaya girmiştir. Nukal kalınlık ve biokimya ile hesaplanan Down Sendrom riskinin 1/1000’den küçük olduğu durumlarda, gebelerin çoğunluğu riski kabul edilebilir düşük oranda olduğuna kanaat getirmektedirler. Ancak 1/1000’den büyük risk saptanan olgularda invazif teste karar vermede sıkıntılar olmaktadır. Bu olgularda Perinatoloji Uzmanının yapacağı 11-14 hafta muayenesi bu durumu büyük ölçüde çözüme kavuşturmaktadır. Nitekim nukal kalınlık, nazal kemik, duktus venous, triküspid regürjitasyonu, yüz açısı, minor ya da major ultrason belirteç ve anomalilerin ortaya konulması ile ileri bir Perinatal Ultrason muayenesi burada çözüme katkıda bulunmaktadır.

Artmış Nukal Kalınlık ve Non-Kromozomal Anomaliler

Günümüzdeki nukal kalınlık anlayışının yerleşmesinden önceki dönemlerde yapılmış olan bir çalışmada, septasyonlu ve septasyonsuz kistik higromalar karşılaştırılmış ve şu sonuçlar elde edilmiştir. Taranmış olan 7582 fetusun 125’inde septasyonsuz, 25’inde septasyonlu kistik higroma saptanmış, septasyonsuz olanların % 98’i, septasyonlu olanların ise % 44’ü ileride kaybolmuştur. Septasyonlu grupta gerek yapısal, gerekse kromozom anomalileri daha fazla bulunmuştur.

Artmış nukal kalınlık saptanan ve kromozomu normal olarak saptanan 565 olgulu bir seride; kalp anomalileri, diyafragma hernisi, böbrek ve karın ön duvar anomalileri yaklaşık % 4 oranında bulunmuştur ve normal popülasyona göre yüksektir. Diğer taraftan artmış nukal kalınlık saptanan ve daha sonraki gebelik haftalarında nukal ödem olarak gözlenen olgularda; Stickler sendromu, Smith-Lemli-Opitz sendromu, Jarco Lavine sendromu, artrogriposis gibi nadir görülen genetik sendrom riskinin yüksek olduğu bildirilmiştir. Erken gebelikte 11-14 haftalarda saptanan anomaliler hakkında gerekli bilgiler yukarıdaki bölümlerde ele alınmıştı. Artmış nukal kalınlık ile perinatal ölümler ile fetal anomaliler nedeni ile yapılan tahliyeler esas alınmak üzere saptanan sürvi arasında ilişkiye bakıldığında; 3 mm nukal kalınlık saptanan olgularda sürvi % 97 iken, 5 mm üzerinde nukal kalınlık saptananlarda sürvi % 53 olarak bildirilmektedir. Sonuç olarak, maternal yaş ile 11-14 GH’da nukal testin, trisomi-21  için  en etkin tarama  testi  olarak  % 82 lik bir sensitivite ile yerini almaktadır. Çoğul gebelikler için uygulanabilir bir tarama testidir. Ayrıca % 65 ile % 82 arasında değişen sensitivite ile diğer kromozom anomalileri (Trisomi 18, 13, Turner, Triploidi ve seks kromozom anomalileri…) için de iyi bir tarama testi olduğu bildirilmektedir. Aynı şekilde genetik sendromların erken belirlenmesindeki yararı açıktır.

Erken gebelik ultrasonografisi konusunda yeterli bilgi birikiminin ve eğitimin sağlanması ile, rutin klinik uygulamaların önü açılmaktadır. İyi uygulama ile hem ultrasonografinin hassasiyeti artacak, hem de gereksiz invaziv girişim sayısı azaltılabilecektir.